卡介菌多糖核酸联合膦甲酸钠治疗复发性生殖器疱疹的疗效观察

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【摘要】目的：探讨卡介菌多糖核酸联合膦甲酸钠治疗复发性生殖器疱疹的疗效。方法：选取我院收治的118例复发性生殖器疱疹患者，将其随机分为观察组以及对照组，每组59例，对照组予以膦甲酸钠静脉滴注，观察组在此基础上肌肉注射卡介菌多糖核酸制剂进行治疗，比较两组治疗效果。结果：治疗前两组患者的CD4+、CD8+、CD4+/CD8+指标以及SDS、SAS评分比较无明显差异，治疗后均较治疗前明显改善，且观察组改善更明显；观察组治疗后3、6个月的平均复发频率以及皮损愈合时间均明显低于治疗前，生活质量评分较治疗前明显改善，且治疗后3个月与6个月相关指标比较有统计学差异，P<0.05；观察组的治疗有效率为91.53%（54/59），对照组为71.19%（42/59），组间比较有显著性差异（χ2=6.197，P<0.05）。结论：卡介菌多糖核酸联合膦甲酸钠治疗复发性生殖器疱疹能够改善患者的免疫状态，提高治疗效果，降低复发率，且不良反应较小，值得推广应用。

【关键词】卡介菌多糖核酸；膦甲酸钠；复发性生殖器疱疹

Effect of BCG polysaccharide nucleic acid joint phosphine formic acid sodium in the treatment of recurrent genital herpesJIANG Xiaoqiu1， ZHAO Hui1， XU Lifeng1， NI Tingting2， LI Maoyu2， WANG Peirong3. 1.Department of Gynecology， Changxing Zhizhou Hospital， Huzhou 313100， Zhejiang， China； 2.Department of Gynecology， Huzhou Maternal and Children Health Care Center， Huzhou 313000， Zhejiang， China； 3.Department of Psychiatry， Xianlin Branch， Zhejiang Provincial Tongde Hospital， Hangzhou 311122， Zhejiang， China

【Abstract】Objectives： To study the effect of BCG polysaccharide nucleic acid joint phosphine formic acid sodium in the treatment of recurrent genital herpes. Methods： 118 patients with recurrent genital herpes in our hospital were randomly divided into observation group and control group， with 59 cases in each group. Control group received phosphine formic acid sodium for intravenous drip treatment and observation group received BCG polysaccharide nucleic acid joint phosphine formic acid sodium for intramuscular injection. Therapeutic effects of two groups were compared. Results： CD4+， CD8+， CD4+ / CD8+ indexes and SDS， SAS score of two groups before treatment had no obvious difference. After treatment the indexes of both groups obviously improved， more significant in observation group. 3， 6 months after treatment， the recurrence rate and skin lesion healing time of observation group were significantly lower than these before treatment. The score of life quality was obviously improved. 3， 6 month after treatment， related indicators in observation group were significantly lower than these before treatment， P< 0.05. The treatment effective rate was 91.53% （54/59） in observation group and 71.19% in control group， with statistically significant difference （χ2 = 6.197， P< 0.05）. Conclusion： BCG polysaccharide nucleic acid joint phosphine formic acid sodium in the treatment of patients with recurrent genital herpes can improve immune status， improve the treatment effect， reduce the recurrence rate， and has less adverse reactions， which is worthy of popularization and application.

【Key words】BCG polysaccharide nucleic acid； Phosphine formic acid sodium； Recurrent genital herpes

【中图分类号】R752.1【文献标志码】A

生殖器疱疹的主要发病原因是由于单纯疱疹病毒（HSV-2）感染所导致的，其发病率以及复发率均较高，对人类的健康产生了十分严重的危害。感染后患者一般会终生携带病原体[1]，病毒主要存在于女性的宫颈、阴道、外阴以及男性的阴茎和尿道中，在性交过程中由于生殖器的表面黏膜受到磨擦作用而导致病毒出现扩散，诱发表皮损伤而发病。大多数病毒会潜伏在骶周围神经节中，因神经细胞缺乏病毒繁殖所需要的特异性转录酶，所以病毒会长期在神经细胞中保持静止不变[2]，当机体受到外界因素的刺激作用后，神经细胞会重新激活此酶，引起病毒繁殖，导致疾病复发。因HSV-2病毒具有潜伏感染以及复发感染的特性，且能够逃避免疫监视，使得疱疹病毒长期存在于体内，难以治愈[3]，这也给患者带来了长期的精神压力而影响到患者的心理健康。随着医学模式的转变，心理社会因素在复发性生殖器疱疹的发生发展中的作用也越来越受到人们的重视，所以需要对此病进行及时有效的治疗。本研究将采用卡介菌多糖核酸联合膦甲酸钠治疗复发性生殖器疱疹（recurrent genital herpes，RGH），观察其治疗效果。现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2013年1月至2015年1月间我院收治的复发性生殖器疱疹患者118例，其诊断均符合2006年卫生部疾病控制中心制定的生殖器疱疹相关诊断标准[4]，将其随机分为观察组以及对照组，每组59例，其中观察组中男37例，女22例，年龄21～57岁，平均年龄（31.6±2.4）岁，病程6个月～3年，平均病程（1.3±0.5）年；对照组中男35例，女24例，年龄20～59岁，平均年龄（32.7±3.1）岁，病程5个月～3年，平均病程（1.2±0.8）年。所有患者入院后均抽取疱液进行PCR检测证实为HSV病毒阳性，排除自身免疫性疾病患者，半年内未接受任何免疫制剂治疗。两组患者在年龄、性别、病程等一般资料比较无明显差异，具有可比性，P>0.05。

1.2纳入及排除标准

1.2.1纳入标准（1）有冶游史或配偶感染史；（2）外生殖器具有典型的生殖器疱疹损害；（3）实验室检测HSV-2 DNA阳性；（4）平均每年发病6次以上。

1.2.2排除标准（1）妊娠或哺乳期妇女；（2）近1月来有全身或是局部使用抗病毒药物、免疫调节剂者；（3）有心、肝、肾功能受损者；（4）对卡介菌多糖核酸以及盐酸伐昔洛韦过敏者。

1.3治疗方法

对照组给予膦甲酸钠注射液（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H10980017 ）静脉滴注，2.4g/d，连续治疗10d。观察组在此基础上给予卡介菌多糖核酸注射液（浙江万马药业有限公司，国药准字S33020001）2mL肌肉注射治疗，1次/2d，连续治疗3个月。两组均治疗6个月后比较治疗效果，同时观察组采取心理治疗，即根据患者的具体心理状态，充分与他们进行交流，利用现有的资源，应用通俗易懂的语言对病情的诱因、传播途径以及特点和造成的危害进行讲解，采用技巧性语言对患者进行准确的引导，减轻患者的心理恐惧，以良好的心态配合治疗。

1.4观察指标及标准

比较两组患者治疗前以及治疗后6个月的外周血T淋巴细胞（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）指标变化，观察观察组治疗前以及治疗后3、6个月的比较两组的治疗效果[5]。治愈：用药治疗1周后全身以及局部症状均消失，皮疹消退；显效：用药治疗1周后部分皮损消退达80%以上；好转：用药治疗10d后皮损消失达50%～80%；无效：用药治疗2周后皮损无明显消失。有效率=（治愈例数+显效例数）/n×100%。采用抑郁自评量表（SDS）以及焦虑自评量表（SAS）评价两组患者治疗前后的抑郁和焦虑状态，比较两组患者治疗后的并发症情况，比较两组患者的平均复发频率（复发即为再次出现典型的生殖器疱疹前期症状）、皮损愈合（即局部无再出现破溃、渗液）时间以及生存治疗评分。

1.5统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件进行统计分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组治疗前后外周血T淋巴细胞变化

治疗前两组患者的CD4+、CD8+ T细胞与CD4+/CD8+比值指标比较无明显差异，治疗后均较治疗前明显改善，且观察组改善更明显，组间比较有明显差异，P<0.05。见表1。

2.2观察组治疗前后的临床观察指标变化情况

观察组治疗后3、6个月的平均复发频率以及皮损愈合时间均明显低于治疗前，生活质量评分较治疗前明显改善，且治疗后3个月及治疗后6个月相关指标比较有统计学差异，P<0.05。见表2。

2.3两组治疗效果比较

观察组的治疗有效率为91.53%（54/59），对照组为71.19%（42/59），组间比较有显著性差异，χ2=6.197，P<0.05。见表3。

2.4治疗前后两组患者的SAS以及SDS评分比较

治疗前两组患者的SDS评分比较无明显差异，治疗后均较治疗前明显好转，且观察组明显优于对照组，组间比较有明显差异，P<0.05。见表4。

2.5不良反应情况

两组中分别出现了8例及7例胃肠道不适、头晕、恶心不适，嘱患者于饭后服药后症状消除，继续治疗；此外有5例患者在注射卡介菌多糖核酸之后出现注射部位红肿及结节反应，予以热敷后症状缓解，均不影响后续的治疗。

3讨论

RGH是由于HSV引起的一类在临床上反复发作的慢性感染性疾病，其中心理免疫学上认为心理应激能够使得下丘脑室旁核释放促肾上腺皮质激素释放因子，从而使得促肾上腺皮质激素分泌增加，最终将作用于淋巴细胞，导致机体出现免疫抑制，从而诱导RGH的发病。而在初次发病时仅有少数的患者会出现典型的症状[6]，而大多数患者未出现明显的症状仅处于亚感染状态。目前所有能够抑制生殖器疱疹复发药物的作用靶点均为病毒以及核酸编码的DNA多聚酶[7]，他们能够通过对这些蛋白的选择性磷酸化而起作用，但是在病毒的潜伏阶段HSV并不会大量表达TK-DNA多聚酶的基因；而膦甲酸钠属于无机胶磷酸盐的有机类似物，能够抑制单纯疱疹病毒1型以及2型的复制，在不对细胞DNA聚合酶浓度产生影响的前提下，其在病毒特异性DNA聚合酶的焦磷酸盐结合位点能够起到选择性的抑制作用，从而表现出强大的抗病毒活性。膦甲酸钠无需被胸腺嘧啶激酶所激活[8]，所以对HSC-TK缺失突变株有活性，耐抗病毒药物的HSV株可能对膦甲酸钠敏感。

HSV可以长期潜伏在机体的骶神经节上，当机体处于过度劳累、免疫性疾病、使用免疫抑制剂等外界因素的作用下引起的免疫力下降时，即会导致潜伏的病毒被激活而引起发病，所以机体的免疫正常是维持潜伏感染状态的关键所在[9]，而测定外周血中的T淋巴细胞燕群的数量以及CD4+/CD8+比值是评估机体细胞免疫调节平衡状态的最有意义参数之一。

本研究结果发现，治疗后观察组的CD4+、CD8+ T细胞与CD4+/CD8+指标较对照组明显改善。这是由于卡介菌多糖核酸的主要成分为多糖、核酸等多种具有免疫活性的物质，其能够增强机体的细胞免疫能力，促进CD4+及CD8+ T细胞的增殖及活化，促进T细胞的成熟以及分化，使得RGH患者的外周血中的CD4+细胞数以及CD4+/CD8+比值上升，CD8+细胞数下降，增加了自然杀伤（NK）细胞的活性，能够明显加强单核巨噬细胞系统的功能，使其合成IL-6以及IFN-ɑ的能力加强[10]。既往研究指出卡介菌多糖核酸治疗后，RGH患者的外周血IL-12以及IFN- γ水平明显上升，Th1以及Th2细胞因子恢复平衡，从而降低了GH的复发率。

目前，针对RGH患者的治疗，除了强调药物治疗外，已开始重视心理干预治疗，但是效果并不明显，其可能原因是由于医师的心理治疗技巧有限，使得心理干预的作用时间较短；此外还有部分患者过于依赖药物治疗，导致其单纯采取心理治疗难以达到理想效果，故需要心理治疗配合药物治疗。本研究的结果发现，观察组联合治疗后的SDS以及SAS评分均明显优于对照组，取得了良好的效果。

同时本次研究中发现，观察组的疗效明显优于对照组，这有赖于卡介菌多糖核酸促进T细胞以及NK细胞的活性升高后，使得淋巴因子释放增多，对机体的免疫水平起到调节作用[11]，使得免疫球蛋白处于平衡状态，溶菌酶以及补体含量上升，明显增加了单核-巨噬细胞系统的功能，增强其合成IL-4以及干扰素的能力。近些年来的研究指出，卡介菌多糖核酸具有很好的治疗以及预防复发的作用，其机制可能与其直接对单核-巨噬细胞系统以及外周血CD4+及CD8+ T细胞的调节作用有关，故提高了治疗效果[12]。

综上所述，采用卡介菌多糖核酸联合膦甲酸钠治疗复发性生殖器疱疹能够提高患者的免疫功能，达到控制病情，减少复发的目的，同时不会增加不良反应，是一种安全有效的治疗方法。而其缺点为肌注卡介菌多糖核酸所需时间较长，患者难以接受，所以需要事先与患者做好沟通，详述药物的疗程及其预后，提高患者的治疗依从性。

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