抗NMDA受体脑炎和精神分裂症相关性研究进展

[摘要] 精神分裂症病因未完全明确，N-甲基-D-天冬氨酸 （N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）受体功能不足是精神分裂症的重要发病机制，随着抗NMDA受体脑炎的发现，以及在精神分裂症人群中也发现抗NMDA受体抗体阳性患者，抗NMDA受体抗体阳性可能是精神分裂症某一种亚型。本文旨在总结抗NMDA受体脑炎及精神分裂症之间相关性的研究结果，进一步拓展对精神分裂症的认识、治疗及评估。

[关键词] 抗NMDA受体;脑炎;精神分裂症;自身免疫

[中图分类号] R742.9          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）11-0165-04

Advances in research on the relationship between anti-NMDA receptor encephalitis and schizophrenia

XU Weijuan   XU Yi

Department of Mental Health， First Affiliated Hospital， College of Medicine， Zhejiang University， Zhejiang Key Laboratory of Diagnosis and Treatment of Mental Disorders， Hangzhou   310009， China

[Abstract] The etiology of schizophrenia is not completely clear. The lack of N-methyl-D-aspartic acid receptor（NMDA） function is an important pathogenesis of schizophrenia. With the discovery of anti-NMDA receptor encephalitis， as well as anti-NMDA receptor antibody-positive patients in schizophrenia， anti-NMDA receptor antibody positive may be a subtype of schizophrenia. This article aims to summarize the findings of the association between anti-NMDA receptor encephalitis and schizophrenia， and further expand our understanding， treatment and evaluation of schizophrenia.

[Key words] Anti-NMDA receptor; Encephalitis; Schizophrenia; Autoimmunity

精神分裂癥是一种慢性精神障碍，其特征是精神病性症状（如幻觉和妄想）、行为改变（如淡漠、社会退缩）和认知功能障碍（如执行功能障碍）。精神分裂症人群发病率约1%，导致巨大的社会经济负担。从病因角度来看，目前认为精神分裂症是一系列遗传和环境因素交互作用损害大脑发育的结果。

近半个世纪来，多方面的研究证据显示精神分裂症与免疫机制有关，并认为精神分裂症具有自身免疫性倾向。流行病学研究表明，影响中枢神经系统早期发育的环境因素，如产妇感染、产妇压力、营养缺乏等，在精神分裂症的发病中起重要作用，目前认为不论是母亲感染/压力与此后精神分裂症发病之间均存在促炎症的免疫反应[1]，有较一致的研究结果表明精神分裂症患者外周血促炎性细胞因子水平升高[2]。基因组学研究发现与免疫相关的人白细胞抗原（HLA）基因多态性与精神分裂症的发病有关[3]。此外，精神分裂症及其亲属并发自身免疫性疾病的风险更高[4]。

NMDA受体功能不足是精神分裂症的重要发病假说之一，而且NMDA受体功能不足可能是多巴胺亢进的潜在基础[5]。自2007年国外学者Dalmau首次发现抗NMDA受体脑炎[6]，证实自身免疫机制及NMDA功能不足与精神症状的发生有关。近几年来，抗NMDA受体脑炎引起神经病学、精神病学及免疫学领域的关注，在精神病学领域，对抗NMDA受体抗体的研究也成为热点。本文旨在对抗NMDA受体抗体脑炎与精神分裂症之间的相关性进行综述，拓展对精神分裂症的认识、治疗、评估及进一步研究。

1 抗NMDA受体脑炎

研究发现抗NMDA受体脑炎好发于女性（占81%），男女比例约1：4，好发于年轻成人、青少年及儿童，37%患者发病年龄小于18岁，仅5%患者在45岁以上;所有女性患者中46%合并肿瘤，而男性患者合并肿瘤仅有6%[7]。

大约70%患者有疾病前驱期表现，表现非特异性的流感样症状，如头痛、低热、恶心或上呼吸道感染等;此后，通常在起病2周内出现一系列精神症状，包括夸大及偏执性妄想、视幻觉或听幻觉、个性改变、短时记忆丧失、焦虑、失眠或恐惧、言语功能障碍。此后常出现激越或木僵表现，伴发睡眠周期紊乱、自主神经功能障碍（高血压或低血压、心动过缓或心动过速、高热、唾液分泌增多及尿失禁等）、低通气及记忆障碍等表现，同时也可出现一系列的异常运动，如运动障碍、舞蹈样运动、异常眶周运动等[8]。急性期患者往往需要数月的治疗，75%患者可恢复，少部分患者可遗留功能障碍甚至死亡。其中20%～25%患者可在间隔数月或数年后复发[7]。

该病诊断有赖于脑脊液抗NMDA受体抗体免疫球蛋白G（Immunoglobulin G，IgG）的检测。脑脊液抗NMDA受体抗体阳性率为100%，血清阳性率为85%，特异性高，滴度对预后有评估作用，脑脊液生化及常规阳性率为79%，但特异性不高，仅表现为淋巴轻度升高，蛋白正常或稍高，脑电图异常阳性率可高达77%～90%，但无特异性，变现为广泛或额颞叶为主的θ或δ波，大部分患者无癫痫波，头颅磁共振检查一般无特异性表现[8]。

体内外实验研究证实抗NMDA受体抗体的致病性。使用培养的神经元研究表明，抗NMDA受体抗体可导致兴奋性及抑制性海马神经元NMDA受体发生交叉耦合及内化，神经元表面NMDA受体数量可逆性减少，而不会导致神经元死亡，其效应与抗体滴度有关[9]。

2精神分裂症NMDA受体功能不足

谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统主要兴奋性神经递质之一，与皮层、边缘系统和丘脑区域相连的谷氨酸通路在精神分裂症中至关重要，谷氨酸神经传递异常可能会影响突触可塑性NMDA受体的功能[10]。NMDA受体是配体门控离子通道，对兴奋神经传递、兴奋毒性和可塑性至关重要。精神分裂症的谷氨酸假说是基于使用NMDA受体拮抗剂如氯胺酮及苯环己哌啶（phencyclidine，PCP）后产生精神分裂症阳性症状、阴性症状及认知损害。低剂量NMDA受体拮抗剂会引起错觉、关系妄想、偏执和执行功能损害[11]。这种低剂量效应类似于轻度抗NMDA受体脑炎，可见于疾病早期及疾病恢复期时的精神表现[12]。而高剂量NMDA受体拮抗剂导致精神病、激越、记忆障碍、刻板或重复动作，对疼痛反应不敏感，在极高剂量NMDA受体拮抗剂则出现分离麻醉，严重的无反应状态及紧张症，甚至昏迷[13]。这些高剂量的药物效应类似于严重抗NMDA受体脑炎表现。

虽然导致精神分裂症NMDA受体功能不足的机制尚不清楚，从抗NMDA受体脑炎发现后，有研究者提出精神分裂症患者可能存在NMDA受体特异性自身免疫性损害假说。在啮齿类动物研究中，注射NMDA受体抗体后可导致海马依赖性记忆损伤，但这种效应只有在血脑屏障损坏时出现[14]。感染性微生物导致啮齿类动物血脑屏障通透性增加，与自身免疫脑炎NMDA受体抗体升高有关[15]。而感染因素是精神分裂症发病的重要因素之一，特别是感染嗜神经性寄生虫弓形虫，被认为是精神分裂症发病和认知损害的一个危险因素[16]。在啮齿类动物模型中，弓形虫感染导致NMDA受体和抗体的改变[17]。

3对精神分裂症诊断的影响

少部分抗NMDA受体脑炎在首次发作或复发时只出現独立的精神病性症状，研究显示这一比例约为4.5%，主要包括妄想思维（74%）、情绪障碍（70%，通常躁狂）和攻击性（57%），其中45%磁共振成像结果异常，77%脑脊液分析显示为白细胞增多，83%进行免疫治疗和肿瘤切除后完全恢复[12]。假设这些患者最初就诊于精神科，没有做脑电图、脑脊液检查，很可能被误诊为精神分裂症。

然而，目前已有研究表明在一小部分精神分裂症患者中也存在抗NMDA 受体自身抗体。国外一项系统分析显示，在1441例精神分裂症中，发现115例（7.98%）抗NMDA受体抗体阳性，其中21例IgG阳性，其余为IgA或IgM阳性[3]。但NMDA受体抗体阳性是否为这部分患者的致病性因素尚不明确。动物研究表明，抗NMDA受体抗体IgG阳性具有致病性，可导致类似脑炎的症状，将抗NMDA受体抗体阳性精神分裂症患者IgM、IgG或IgA注入血脑屏障缺陷的小鼠可导致其出现行为异常[15]。从这个角度来看， 抗体阳性患者可能是精神分裂症的一种表型。

在现有诊断分类系统里，精神分裂症的诊断均需排除器质性疾病，因此抗体阳性患者被诊断为精神分裂症存在争议。纵观精神学科发展，在神经影像技术出现后，已经发现并接受一小部分被诊断为精神分裂症的患者存在大脑结构异常（如囊肿、发育异常、炎症性病变等）。因此，随着对精神分裂症生物学认识的增长，诊断边界将扩大、分裂或以其他方式改变，以适应这种新的发现和认识。

4对精神分裂症治疗的启示

精神分裂症具有高复发率，部分患者残留症状呈慢性表现，然而针对其治疗药物在60多年来基本没有改变。至今，抗精神病药仍然是唯一经批准的药理治疗。所有典型和非典型抗精神病药物的药理机制均集中于多巴胺系统。拮抗多巴胺系统对阳性症状疗效较好，仍有1/3精神分裂症患者的阳性症状对抗精神病药物没有反应，并且在大多数情况下，抗精神病药对阴性和认知症状几乎无效。因此，需要开发新的作用于其他神经递质系统的药物。基于精神分裂症发病与谷氨酸系统的关系，过去几年里， 精神病学领域对开发谷氨酸系统的精神分裂症药物非常感兴趣。包括NMDA受体调节药物如甘氨酸、D-丝氨酸、D-丙氨酸、谷氨酸转运体抑制剂肌氨酸等，目前这个领域的药物对精神分裂症阴性症状及认知改善的治疗并未取得一致的研究结果[18]，可能与被试者异质性有关。D-丝氨酸最近被证明可以减少有症状的精神分裂症高危患者的阴性症状，并与炎症生物标志物的减少存在相关性[19]。

抗 NMDA受体脑炎是潜在可治疗的疾病，这些抗体的突触作用已被证明是可逆的，没有被证明在体内导致细胞死亡。早期治疗一般预后及认知功能恢复较好。目前针对NMDA受体抗体阳性精神分裂症患者的治疗研究较少，2013年一项治疗研究（其中一些对传统抗精神病药物无效）发现，给予免疫疗法有效[20]，仍需进一步研究。

5对评估的影响

是否有必要对所有首发精神症状患者进行抗体筛查仍存在争议，NMDA受体抗体阳性是否作为精神分裂症一种表型尚不明确，首先需要进一步基于人群的研究明确抗体在正常人中的阳性率。临床中如果遇到快速发病精神症状、紧张症、“流感样”前兆症状、癫痫发作或其他神经功能障碍（失语症）、严重的自主神经功能紊乱表现或抗精神病药物使用过程中病情突然恶化等患者需要筛查抗NMDA受体抗体。

6总结

综上所述，抗NMDA受体脑炎证实NMDA受体自身免疫性损害可导致精神症状，在小部分精神分裂症中发现NMDA受体抗体阳性，它是否是致病性因素及对后续治疗的影响有待进一步研究。但这些发现让我们重新去思考精神分裂症的诊断、评估及治疗，是未来临床和研究中特别值得关注的点。

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（收稿日期：2019-01-24）