侵袭性肺曲霉菌病诊断及治疗进展

【摘要】肺曲霉菌病是真菌感染性疾病中的一种特殊类型，目前将其分为肺曲菌球、慢性坏死性肺曲霉菌病、变态反应性支气管肺曲霉菌病和侵袭性肺曲霉菌病。本文对侵袭性肺曲霉菌病的诊断及治疗进展进行了相关研究综述。

【关键词】肺曲霉菌病;诊断，鉴别;药物疗法;综述

【中图分类号】R969.4      【文献标识码】B     【文章编号】1672-3783（2018）11-0192-01

在我国随着结核病、艾滋病、肿瘤的高发、器官移植的盛行及抗生素免疫抑制剂的应用增加，真菌病感染几率也在逐年增加。有文献报道继发性肺曲霉菌病的发生率为65%～96%，但诊断困难，导致误诊及延误治疗 甚至致患者死亡。基于目前肺曲霉菌病发病率的上升，而临床诊断的不重视及诊断方法导致诊断及治疗。临床表现肺结核病与肺曲霉菌感染的临床症状相似，较多临床医生对该病的认识不够，导致漏诊及误诊率较高。曲霉菌广泛分布于自然界，是一种机会致病菌，一般情况下不致病，只有在免疫力低下或长期有慢性疾病的情况下，才会引起曲霉菌感染。这可能与大量细胞毒性药物、免疫抑制剂、广谱抗生素及抗结核药的应用，或感染人类免疫缺陷病毒（HIV）或患有获得性免疫缺陷综合征（AIDS），使人体内菌群失调有关。

1 肺曲霉菌病的诊断

肺曲霉菌病的临床诊断包括痰霉菌培养、痰涂片、纤维支气管镜检、曲霉免疫学检查、经皮肺穿刺检查以及影像学检查。

诊断步骤：1）胸部X线片检查，确定大致诊断方向;2）病史和体格检查，进一步缩小诊断范围;3）无创性检查，协助诊断或确定诊断;4）有创性检查，经以上步骤不能确定诊断者，选择此方法。

诊断方法：金标准病理，诊断 I PA 的金标准金标准是组织学检测依据，包括经皮肺穿刺，开胸肺组织活检，经支气管镜肺组织活组织学标本中发现曲霉，已证实侵袭性肺曲霉菌病，血培养罕有阳性结果。

1.1 国内诊断标准

1.1.1 定义：侵袭性真菌病感染（invasive pulmonary fungal infections，IPFI）的診断有宿主因素、临床特征、微生物学检查和组织病理学四部分组成。临床诊断IPFI是要充分结合宿主因素，除外其他病原体所致的肺部感染或肺感染性疾病。诊断IPFI分确诊、临床诊断及拟诊3个级别。

1.1.2 确诊IPFI：

至少符合1项宿主因素，肺部感染的1项主要或2项次要临床特征及1项微生物学或者组织病理学依据。

1.1.3 临床诊断IPFI：

至少符合1项宿主因素，肺部感染的1项主要或2项次要临床特征及1项微生物学检查依据。

1.1.4 拟诊IPFP：

至少符合1项宿主因素，肺部感染的1项主要或2项次要临床特点。

临床特征：主要特征：1）侵袭性肺曲霉菌感染的胸部X线和CT影像学特征为：早期出现胸膜下密度增高的结节实变影，数天后病灶周围可出现晕轮征，约10-15d后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征。2）肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征为：两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症。

次要特征：1）肺部感染的症状和体征;2）影像学出现新的肺部浸润影;3）持续发热96h，经积极的抗菌治疗无效。

微生物学检查：（1）合格痰液经直接镜检发现菌丝，真菌培养2次阳性（包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌）;（2）支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性;（3）合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性;（4）支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体;（5）血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（GM）（ELISA）检测连续2次阳性;（6）血液标本真菌细胞壁成分1，3-B-D葡聚糖抗原（G试验）连续2次阳性;（7）血液、胸液标本隐球菌抗原阳性。

对于老年人、患有糖尿病、肺结核、支气管扩张、肺囊肿、COPD等慢性病、存在免疫缺陷及肿瘤化疗患者、长期使用糖皮质激素及使用免疫抑制剂的患者，有难以治愈的肺部感染时，应高度怀疑肺曲霉菌病的可能。

2 肺曲霉菌病的治疗

目前治疗比较困难，主要包括：药物治疗、手术及介入治疗、免疫调节治疗。

药物治疗：临床确诊后应该足量、足疗程的应用抗真菌药物治疗，以免发复发和导致耐药性的产生。伏立康唑是目前治疗肺曲霉菌感染最有效、且副反应最少的药物。

联合治疗：两性霉菌素B与5-FC进行联合治疗是最常见的联合治疗方法，两者产生拮抗作用，可以降低用药的剂量以及毒性，棘球白菌素类药物的毒性极低，与其他药物的相互作用较少，并且与其他真菌性药物的拮抗作用也较少，有希望作为联合药物之一对侵袭性肺曲霉病患者进行治疗。

手术及介入治疗：手术治疗：肺部发生局限性病变，可以通过手术进行全部切除，对于通过抗真菌治疗无效或者效果不佳患者、出现支气管狭窄情况患者、病变部位靠近大血管的患者可以通过外科治疗，中性粒细胞减少不是手术的禁忌症，散播性侵袭性肺曲霉病患者，不建议通过手术进行治疗。由于患者长期患病，结核分枝杆菌反复感染，病变侧肺多数已经发生器质性改变，经过反复抗结核治疗，肺部病灶均无法吸收或吸收不全，在此基础上继发的曲霉菌感染，抗真菌药很难渗透到曲霉菌病灶内，内科治疗一般很难凑效，且反复抗真菌治疗易引起耐药菌株的产生，而过长时间的抗真菌治疗易引起肝功能损害等不良反应，因此，外科手术切除病灶仍是目前治疗肺结核病合并肺曲霉菌感染最有效的方法。该手术为传统的手术术式，手术死亡率较低。肺结核病合并曲霉菌感染一旦诊断明确后，经内科治疗仍反复有咯血、痰曲霉菌检查反复阳性、或部分无症状患者的病变能被切除、心肺功能能耐受手术者均应手术治疗;而发生大咯血者应行急诊手术。手术的目的是切除病灶，消除产生临床症状的根源，预防咯血复发，尽可能提高患者的生活质量。手术方式一般采用肺叶/ 全肺切除术，而很少采用肺段或肺楔形切除及曲菌球切除术，这是因为继发于肺结核的肺曲霉菌感染患者多数有全胸腔致密粘连闭锁，且病灶相对较广，超出单一的肺段，如果采用肺段切除或曲菌球切除术将无法彻底清除病灶。

免疫调节治疗：通过粒细胞输注、细胞因子进行辅助治疗，可以使侵袭性肺曲霉病患者的死亡率大大下降，细胞因子中的G-CSF的活化粒细胞的输注对于并发慢性肉芽肿病的侵袭性肺曲霉病患者可以产生良好的治疗效果。

预防方法：侵袭性肺曲霉病的治疗较为困难，死亡率较高，所以，有效的预防才能保证患者生活质量及生命安全，预防方法最好的就是对患者的免疫缺陷进行纠正，预防性抗真菌治疗也具有一定的预防性，主要是使用氟康唑进行预防，或者通过伊曲康唑和米卡芬净进行雾化吸入进行预防，均可产生一定的预防效果。

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