从作用机制扼住抗肿瘤治疗心血管毒性的“源头”

抗肿瘤药物所致心脏毒性已成为人们日益关注的问题。2012年，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）发布欧洲化疗、放疗及靶向药物所致的心脏毒性临床实践指南；美国MD Anderson癌症中心、纪念斯隆一凯特琳癌症中心及欧洲肿瘤研究所等几大肿瘤专科治疗中心已经建立了完整的心脏病学单元，以应对肿瘤药物所致心脏毒性；从国际情况看，北美国际心脏一肿瘤学会及加拿大心脏一肿瘤网络相继成立，美国心脏病学院（ACC）以及其他众多学会与期刊近期更是专门发出述评与呼吁。肿瘤心脏病学（Onco-cardiology）由此应运而生。

2016年11月18-19日，由大连医科大学附属第一医院、大连医科大学心血管病医院等主办的第一届中国肿瘤心脏病学会议（CCOC2016）在大连召开。首次在国内联合心血管病学和肿瘤学的众多专家共同参与，来自海内外相关影像科、放疗科、血液科、心外科、心内科等多领域的专家学者共同见证了此次学术盛宴。

开幕式学术报告会上，大连医科大学副校长刘强教授介绍了抗肿瘤治疗的心脏毒性相关基础研究进展。他表示，随着肿瘤靶向药物和免疫药物等新型治疗方式的出现，治疗药物引起心脏损害的相关报道也在增多。很多靶向药物在II、III期临床研究时，最大的担忧是引起心脏毒性。以往在设计抗肿瘤分子靶向药物时未考虑造成的心脏损伤，如曲妥珠单抗（赫赛汀）可诱发慢性心力衰竭。此外，免疫药物的心脏毒性也引起了研究者的关注。2016年《新英格兰医学杂志》（NEJM）报道了PD-1（程序性死亡分子1）所致的心脏毒性。未来在肿瘤药物研发阶段如何预防心脏毒性，可能将成为一个重大课题，心血管和肿瘤两大学科的合作将会解决很多问题，为患者带来更多获益。

明确机制。预防靶向药心脏毒性

从传统抗肿瘤药物相关的心血管毒性（CTACVT）的不同临床表现来看，抗肿瘤药物分为蒽环类及其衍生物[如阿霉素、表阿霉素、米托蒽醌，心血管损伤有左室功能不全（LVD）、心力衰竭（发病率0.2%-8.7%）、急性心肌炎、心律失常]；抗代谢药物[如5-氟尿嘧啶注射液（5-FU）、卡培他滨、阿糖胞苷，心血管损伤为心绞痛、心律失常、心肌梗死、心力衰竭（HF）、心脏骤停、心肌症、心肌心包炎、心源性休克1；紫杉类（紫杉醇、多烯紫杉醇，心血管损伤为HF、心肌缺血、LVD、心律失常）；长春碱类代表药物有长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨，心血管损伤为心肌缺血、左室功能不全、心律失常）；烷化剂代表药物有环磷酰胺、异环磷酰胺，心血管损伤有左室功能不全（发病率7%～28%）、心包积液、心包心肌炎；铂类（如顺铂、卡铂，心血管损伤為心肌缺血、卒中、血栓形成）。

新的肿瘤靶向治疗是指针对导致癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因等，抑制肿瘤生长的治疗模式。特点是特异性强、疗效显著。目前作为全球研究热点，未来诞生并应用到临床的靶向药物会越来越多，必须关注靶向药物引起的心脏损伤。在抗肿瘤药物当中，从传统代谢类药物到小分子抑制剂，主要的心脏毒性是影响线粒体功能、损伤内皮细胞、引起冠脉痉挛。

肿瘤靶向治疗主要分为两类，一类是抗体类。抗体类药物的代表有曲妥珠单抗（赫赛汀）和贝伐珠单抗。曲妥珠单抗的心血管损伤有心律失常、心力衰竭（发病率0.5%-4.0%）、左室功能不全（发病率1%-30%）、心律失常（发病率2%-8%）、心肌梗死（发病率1%）、心源性猝死（发病率<0.1%）和三尖瓣返流（发病率1%）；贝伐珠单抗的心血管损伤有高血压（发病率20.0%-26.0%）、血栓栓塞（发病率<1.0%-1.9%）和左室功能不全（发病率<1.0%～2.2%）；另一类是酪氨酸激酶抑制剂（TFO）。TKI的代表伊马替尼、索拉非尼和舒尼替尼也出现了心血管损伤的报道。伊马替尼易造成的心血管损伤有高血压、心力衰竭或左室功能不全（发病率0.5%-1.7%）、血管性水肿；索拉非尼的心血管损伤表现有高血压（发病率10.4%-24.0%）、左室功能不全（发病率1%-11%）；舒尼替尼的不良反应为血栓栓塞（发病率<1.0%-1.7%）。

2014年国际《抗癌研究》（Anticancer Research）杂志一篇文献对常用的分子靶向药物心血管毒性进行了概述。文中指出，贝伐珠单抗（bevacizumab）是血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，用于治疗结肠直肠癌（colorectal cancer）、非鳞非小细胞肺癌（NSNSCLC）、肾细胞癌（RCC）、多形性胶质母细胞瘤。心血管毒性主要表现为发生高血压的风险较高（RR=5.38）。曲妥珠单抗（trastuzumab）主要用于治疗原癌基因人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性的乳腺癌，诱导的心血管毒性主要表现为左室功能不全而发生的心力衰竭（RR=2.5）。拉帕替尼（1apatinib）的作用机制是抑制细胞的人类表皮生长因子受体-1（ErbB-I）和HER2（ErbB-2）的ATP位点。用于治疗乳腺癌、胃肠间质瘤（GIST），心血管毒性表现为左室功能不全（发病率1.7%）；舒尼替尼（sunitinib）作用靶点是血管内皮生长因子受体（VEGFR）、受体酪氨酸激酶（RTK），主要治疗肾细胞癌（RCC）和胃肠间质瘤（GIST）。心血管毒性有高血压、心力衰竭、QT间期延长综合征，发生高血压风险较高（RR=22.72）、心力衰竭（RR=4.1）。索拉非尼（sorafenib）的作用靶点是RTK、VEGFR，适应证为肾细胞癌、肝细胞癌、甲状腺癌，心血管毒性表现为高血压（RR=1.81）。

帕唑帕尼（pazopanib）的作用靶点是血管内皮生长因子受体（VEGFR）、受体酪氨酸激酶（RTK），主要治疗肾细胞癌（RCC）、软组织肉瘤、高血压（发病率为35.9%）。凡德他尼（vandetanib）作用于VEGFR-2、EGFR-2和酪氨酸激酶受体基因（RET），已获批用来治疗非小细胞肺癌（NSCLC），心血管毒性为QT间期延长综合征（发病率为16.4%）、高血压；克唑替尼（crizotinib）作用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的非鳞非小细胞肺癌（NSNSCLC），心血管毒性为QT间期延长综合征、心动过缓（心率平均下降，每分钟仅26.1次）。伊马替尼（imatinib）是小分子Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，主要治疗慢性髓系白血病（CML），心血管毒性表现为左室功能不全（总体发病率1.7%）。

刘强教授指出，目前临床上也有一些防治靶向药心脏毒性的常用药物，如B-受体阻滞剂、血管收缩转化酶抑制剂（血管扩张的一类药，用于治疗高血压和心力衰竭）、AMPK激动剂、AMP激活的蛋白激酶、血小板源性生长因子-B、沙利度胺（thahdomide），但这些药物不是靶向药物心肌保護的特异性药物，对这些靶向药物致心脏损伤的机制尚不明确。

预防抗肿瘤靶向药物的心脏毒性必须先了解其作用机制，进行有针对性的解决。2014《美国心脏协会杂志》（J Am Heart Assoc）的一篇文章阐述了靶向VEGF治疗导致心脏毒性的作用机制。文中指出，支持索拉非尼和舒尼替尼诱导心脏毒性机制的基本证据是促血管生长因子（VEGF）抑制、血小板源生长因子（PDGFR）信号抑制、受损的促存活信号、c-kit信号抑制，单磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）活性的变化会影响到能量代谢的调节和线粒体功能的改变。索拉非尼和舒尼替尼在随后的高血压、左室功能不全、左室后负荷增大中的确切作用尚不明确，但多个研究表明，舒尼替尼对心功能的恶化主要发生在压力超负荷的设定下。为找出减轻索拉非尼和舒尼替尼诱导的心脏毒性（高血压和心功能不全）的潜在治疗药物，研究者进一步探讨以索拉非尼和舒尼替尼为代表的内皮生长因子（VEGF）信号通路抑制剂诱导心脏毒性的机制。研究发现，舒尼替尼和索拉非尼诱导心脏毒性继发于多个潜在的机制：c-kit活性降低、AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶）抑制剂调节能量代谢和促凋亡作用、左室后负荷增加、PDGFR-B（B型血小板源性生长因子受体）抑制剂/周细胞功能障碍、血管内皮生长因子（VEGFR）抑制剂。

2015年《世界临床病例报告杂志》（Worml，ClinCases）的一篇文章阐释了原癌基因人类表皮生长因子受体2（HER-2）抑制剂的作用机制。该文介绍了负责各种生物过程涉及细胞周期调控、细胞凋亡、细胞生长、侵袭和血管生成的通路，以及药物和相应的化合物靶向HER-2网络的实例。表皮生长因子受体（EGFR）家族包括HERl-4，HERI（ErbBl）、HER2（ErbB2）、HER3（ErbB3）和HER4（ErbB4）是跨膜酪氨酸激酶受体，此类受体在细胞的恶性转化中发挥着重要作用，高表达于上皮细胞肿瘤，如非小细胞性肺癌、乳腺癌、头颈癌、膀胱癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、胶质细胞瘤等。EGFR-TKI代表药物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等。HER2基因编码具有受体酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白人类表皮生长因子受体-2（HER2），可启动酪氨酸激酶调控的信号转导系统。HER2基因扩增及蛋白过度表达会过度传递信号，刺激癌细胞增殖。曲妥珠单抗能特异结合于HER2受体细胞外段干扰HER2与其他ErbB家族成员形成异源二聚体，从而促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖。

促血管生长因子（VEGF）在血管内皮和内皮细胞中发挥着许多不同的作用，VEGF可诱导增加许多不同的内皮细胞基因表达，刺激内皮细胞迁移和生长。VEGF已被证实能通过释放氧化亚氮和前列腺素来诱导活体外血管舒张，将VEGF注射人大鼠体内可造成短暂的心动过速、低血压和心脏输出量的减少。

2014美国《心力衰竭》（J Cardiac Fail）杂志和2016《肿瘤学与血液学评论》（Crit Rev OncolHemaWl）等报道，靶向HER-2治疗所致心脏毒性的发生率如下：曲妥珠单抗致心脏毒性为2%-28%，拉帕替尼的心脏损伤发生率为1.5%～2.2%，帕妥珠单抗（pertuzumab）的心脏损伤发生率为0.3%-14.5%，Ado-TrastuzumabEmtansine（T-DMI）的心脏损伤发生率为1.7%。

曲妥珠单抗主要用于治疗HER2过表达的转移性乳腺癌、转移性胃癌等，能显著改善预后。其作用机制是抑制HER2受体下游信号通路、诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、抑制新生血管生成和损伤DNA的修复等。但心脏毒性是曲妥珠单抗治疗最为常见的不良反应，其原因在于心肌细胞上亦有大量的HER2受体。曲妥珠单抗诱导心脏毒性主要表现为心功能不全以及心率异常的体征和症状，如心悸、胸闷、心动过速、心律失常等。曲妥珠单抗是抗ErbB2/HER2（原癌基因人类表皮生长因子受体2）的单克隆抗体，其导致内皮功能紊乱的作用机制（JCardiac Fail，2014）如下：抑制HER2受体，降低内皮一氧化氮合成酶（eNOS）表达，减少一氧化氮（NO）的生物功能，增加血管紧张素Ⅱ（ANGII）和活性氧产物（ROS），从而导致血管内皮功能紊乱，全身血管阻力和后负荷增加，加大心肌的工作量，减少冠状动脉微血管血流量，最终导致充血性心力衰竭。因此，预防曲妥珠单抗的心脏毒性应该从这些机制去思考。

免疫治疗：过度激活免疫细胞可导致心肌炎

肿瘤免疫治疗2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破之首，有望成为继手术、化放疗和靶向治疗后肿瘤治疗领域的一项革新性治疗手段。CTLA-4、PD-1、PD-L1等热门靶点备受关注，一批针对这些靶点的肿瘤免疫治疗药物已获准用于临床，在黑色素瘤和非小细胞肺癌治疗中显示出抗肿瘤活性。以往认为通过免疫细胞和肿瘤细胞的相互作用，免疫细胞可以杀死肿瘤细胞，但后来发现有抑制性免疫细胞，也就是免疫细胞会产生抑制自身的蛋白小分子，肿瘤细胞入侵后利用这种机制抑制免疫细胞，逃脱人体免疫系统的围剿。那么通过抑制性免疫细胞的抑制剂，可以重新激活免疫细胞杀灭肿瘤细胞。免疫治疗主要有两类治疗途径：一是免疫检验点单抗治疗，免疫检验点抑制剂药物可解除这种对免疫细胞的抑制作用，重新激活免疫细胞，消灭肿瘤细胞。如抗CTLA-4（细胞毒T淋巴细胞相关抗原4）的依匹木单抗、曲美母单抗。二是嵌合抗原受体的自体T细胞疗法（CAR）。将患者的T细胞通过基因工程修饰，加上一个嵌合蛋白，经过嵌合蛋白修饰的T细胞能识别攻击带有CDl9抗原的肿瘤细胞。如针对PD-I和PD-LI的单抗，目前有纳武单抗、帕母单抗和MEDl4736。

免疫药物的作用机制都在T细胞上，那么T细胞是如何影响到心脏功能的？在癌症的免疫疗法中，治疗的标靶是人体的免疫系统，而不是直接针对肿瘤，这种新的治疗会促使T细胞和其他免疫细胞来对抗肿瘤。刘强教授指出，联合用藥的治疗效果优于单药，但过度激活免疫细胞又会导致心肌炎。

2015年4月，Michael A.Postow等在线发表在《新英格兰医学杂志》的一项研究称，PD-I抑制剂联合用药治疗黑色素瘤优于单药；而2016年《新英格兰医学杂志》（NEJM）一项新研究结果证实，PD-1联合疗法存在潜在致命心脏损伤。研究指出，PD-1抗体纳武单抗（nivolumab，opdivo）和CTLA-4抗体依匹木单抗（ipilimumab，yervoy）的联合使用带来了罕见的心脏损伤风险。截至2016年4月，接受nivolumab和ipilimumab治疗（包括单一用药和联合用药）的20594名患者中，18例（0.09%）出现了严重的心脏炎症（心肌炎），而且，在接受联合用药的患者中更加严重和常见（0.27%），两名黑色素瘤患者联用nivolumab和ipilimumab首次剂量的2周后死于心脏疾病（心肌炎）。心电图显示完全性心脏传导阻滞（completeheart block），室性心动过速（ventricular tachycardia），心肌淋巴细胞浸润（1ymphocytic infliction 0fthemyocardium），辅助淋巴细胞（CD3+T cells）浸润。

在nivolumab单一用药（n=17620）和联合ipilimumab（n=2974）治疗黑色素瘤的患者中，心肌炎（myocarditis）发生率在单药或联合用药中分别为10（0.06%）阳8（0.27%）例，致死性事件分别为1（<0.01%）和5（0.17%），其中6名心肌炎患者合并肌炎（myositis）。肌炎发病率在单药或联合用药中分别为27（0.15%）和7（0.24%）例，致死性事件为2（0.01%）和1（0.03%）例。

2016年《肿瘤免疫学与免疫治疗》（Cancer Immunol Immunother）杂志介绍了恶性黑色素瘤免疫治疗机制。《美国癌症研究》（Am J Cancer Res）杂志2016年的一篇文章概述了恶性黑色素瘤免疫治疗药物。依匹木单抗（ipilimumab）是IgGl型的细胞毒T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）单克隆抗体，作用机制是通过与CTLA-4结合，阻断CTLA-4与其配体CD86（B7-2）和CD80（B7-1）结合，促进T细胞的活化与增殖，从而诱导或增强抗肿瘤免疫反应。曲美母单抗（tremelimumab）为IgG2型的完全人源抗CTLA-4单克隆抗体。lgG4型PD-I抑制剂纳武单抗（nivolumab）与T细胞表面的PD-I结合，从而阻断PD-LI/PD-L2触发的免疫抑制信号通路，恢复T细胞的抗肿瘤活性。同为lgG4型PD-I抑制剂帕母单抗（pembrolizumab）则抑制CTLA-4与CD80和CD86结合，激活T细胞的抗肿瘤反应。lgGl型PD-1抑制剂MEDl4736（durvalumab）可抑制PD-1与PD-LI和PD-L2结合，激活T细胞的抗肿瘤反应。目前新的PD-I抑制剂Keytruda已获批应用于治疗晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌、经典型霍奇金淋巴瘤。

刘强教授强调，肿瘤治疗相关的心血管并发症有心肌损伤、心功能失调和心力衰竭，心脏瓣膜病、心律失常（特别是导致QT间期延长的药物）、冠状动脉疾病、高血压、血栓栓塞性疾病、外周血管病和卒中、肺高血压和其他心血管疾病。肿瘤与心血管疾病在临床上经常“碰面”，心血管疾病和肿瘤有共同的危险因子，如遗传易感性、吸烟、肥胖、糖尿病、高龄、久坐不动的生活方式等，因此开展心脏肿瘤学的研究势在必行。如何减少肿瘤治疗相关心血管毒性？他认为，首先要消除认知差距，制定限制肿瘤治疗相关心血管毒性的策略，开展肿瘤治疗相关心血管毒性的预防、治疗、监测，找到相关预测性生物标记。

其次，现在较多关注靶向药物或其他药物对心脏的损伤，却很少关注放疗对心脏的影响，迄今为止相关指南仍未出台；第三，传统化疗和新靶向化疗在杀死肿瘤细胞的同时也会对心脏和血管造成影响。另外，肿瘤本身对心脏也有影响，比如导致卒中或肿瘤转移至心脏，而且心脏自身也会长肿瘤，其中的20%～30%为恶性肿瘤。因此，心血管和肿瘤两大学科密切合作，促进肿瘤心脏病学的快速发展，将在很大程度上帮助临床医生更好地应对复杂疾病的挑战。