贝伐珠单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌的疗效及对患者血清VEGF、MMP-9及COX-2表达的影响

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[摘要] 目的 探讨贝伐珠单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌的疗效及对患者血清VEGF、MMP-9及COX-2表达的影响。 方法 选取我院自2014年1月～2016年1月收治的84例转移性结直肠癌患者作为观察对象，按照随机数字表法分为对照组与研究组，各42例。两组均行化疗治疗，研究组加用贝伐珠单抗治疗，对比两组近期疗效、血清VEGF、MMP-9及COX-2表达水平、毒副反应发生率。 结果 研究组治疗总有效率为52.38%，高于对照组的30.95%（P<0.05）;治疗后，研究组血清VEGF、MMP-9、COX-2水平均低于对照组（P<0.05）;两组化疗相关毒副反应发生率差异不明显（P>0.05）。 结论 贝伐珠单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌可提高疗效，抑制肿瘤进展，降低VEGF、MMP-9、COX-2水平。

[关键词] 贝伐珠单抗;转移性结直肠癌;生存期;VEGF;MMP-9;COX-2

[中图分类号] R735.34          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2019）13-0068-03

[Abstract] Objective To investigate the effect of bevacizumab combined with chemotherapy on metastatic colorectal cancer and its influence on serum VEGF， MMP-9 and COX-2 expression. Methods 84 patients with metastatic colorectal cancer admitted in our hospital from January 2014 to January 2016 were eolled. The patients were divided into the control group and the study group according to the random number table method， with 42 cases in each group. Chemotherapy was performed in both groups. The study group was also treated with bevacizumab. The short-term efficacy， serum VEGF， MMP-9 and COX-2 expression levels， and the incidence of toxic side effects were compared between the two groups. Results The total effective rate of the study group was 52.38%， which was higher than that of the control group（30.95%）（P<0.05）. After treatment， the serum levels of VEGF， MMP-9 and COX-2 in the study group were lower than those in the control group（P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of chemotherapy-related side effects between the two groups（P>0.05）. Conclusion Bevacizumab combined with chemotherapy for metastatic colorectal cancer can improve the efficacy， inhibit tumor progression and reduce the levels of VEGF， MMP-9 and COX-2.

[Key words] Bevacizumab; Metastatic colorectal cancer; Survival; VEGF; MMP-9; COX-2

結直肠癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤，近年来我国结直肠癌患病率不断升高，患病率年均上升3%～4%，并趋于年轻化发展[1-2]。结直肠癌发病隐匿，不易发现，约1/4的患者在确诊时便存在转移病灶，随着疾病进展，近半患者会发展为转移性结直肠癌[3-4]。化疗治疗是缓解结直肠癌患者病情的重要途径，但也不可避免地出现化疗毒副反应。研究认为血管内皮生长因子（VEGF）参与肿瘤血管生成过程，起到促进作用[5]。贝伐珠单抗属于一种单克隆抗体，能够抑制VEGF结合相关受体，阻断肿瘤血管形成途径，起到抗肿瘤的作用。本研究将贝伐珠单抗结合化疗治疗应用于转移性结直肠癌患者治疗中，观察其临床价值，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取我院自2014年1月～2016年1月收治的84例转移性结直肠癌患者作为观察对象。纳入标准：（1）均符合《中国结直肠癌诊疗规范（2017年版）》中有关结直肠癌诊断标准[6];（2）预计生存期>4个月;（3）半年内未接受化疗及贝伐珠单抗治疗;（4）CT、MRI显示存在可测量病灶;（5）血常规、心功能基本正常;（6）签署同意书。排除标准：（1）合并其他原发性恶性肿瘤;（2）严重脑血管疾病、肝疾病;（3）妊娠、哺乳期女性;（4）年龄<18岁或>79岁。按照随机数字表法分为对照组与研究组，分别42例。对照组中男25例，女17例;年龄35～76岁，平均（60.33±5.26）岁;肿瘤位置：结肠16例，直肠26例;病灶转移位置：肝21例，肺19例，骨1例，淋巴结1例;病理：高分化腺癌7例，中分化腺癌21例，低分化腺癌6例，未分化腺癌3例，管状腺癌3例，黏液腺癌2例。研究组中男27例，女15例;年龄32～78岁，平均（60.76±5.93）岁;肿瘤位置：结肠13例，直肠29例;病灶转移位置：肝23例，肺17例，骨1例，淋巴结1例;病理：高分化腺癌6例，中分化腺癌23例，低分化腺癌8例，未分化腺癌2例，管状腺癌2例，黏液腺癌1例。两组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组均给予化疗：卡培他滨（齐鲁制药有限公司，国药准字H20133361，包装规格：0.5 g/12片）100 mg/m2，d1～14，2次/d口服;奥沙利铂（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20050962，包装规格50 mg/支）130 mg/m2，d1，静脉滴注，21 d为1个疗程。研究组加用贝伐珠单抗（Roche Diagnostics GmbH，批准文号：S20170036，包装规格100 mg/4 mL）治疗：使用贝伐珠单抗10 mg/kg+100 mL 0.9%氯化钠溶液混合静脉滴注，初次治疗1.5 h内滴注完，之后每次在1 h内静滴完，每2周用药1次，直至化疗结束。两组均治疗2个疗程以上。

1.3观察指标

（1）化疗2个疗程后，评估两组疗效：完全缓解：影像检查显示病灶完全消失;部分缓解：影像检查显示病灶体积减少≥50%;稳定：病灶体积减少<50%或增加≤25%;进展：病灶体积增大>25%或出现新病灶。总有效率=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%。（2）血清VEGF、MMP-9及COX-2表达水平检测：清晨采集静脉血5 mL，4000 r/min离心10 min，使用酶联免疫吸附法测定血清VEGF、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、环氧化酶-2（COX-2）。其中VEGF使用美国GTX试剂盒，MMP-9、COX-2使用美国TSZ试剂盒。（3）记录毒副反应发生率，包括胃肠道反应、口腔炎、神经毒性、血液毒性、肝功异常、手足综合征、高血压、蛋白尿、出血。

1.4 统计学分析

本次研究所得数据使用SPSS19.0统计学软件分析，计量资料以（x±s）表示，采用独立样本t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2结果

2.1 两组疗效比较

研究组治疗有效率为52.38%，高于对照组的30.95%（P<0.05），见表1。

2.2 两组血清VEGF、MMP-9及COX-2水平比较

治疗前，两组VEGF、MMP-9、COX-2水平差异不明显（P>0.05），治疗后均降低，研究组均低于对照组（P<0.05），见表2。

2.3 两组毒副反应发生率比较

两组化疗相关毒副反应发生率差异不明显（P>0.05），研究组手足综合征、高血压发生率高于对照组（P<0.05），见表3。

3討论

结直肠癌发病早期的临床症状表现主要有腹胀、消化不良等，容易被忽视，导致未能够及时发现及治疗，多数患者在确诊时，通常已发展至中晚期，部分患者存在转移灶[7]。结直肠癌转移是造成患者死亡的重要原因[8]。许多转移性结直肠癌患者往往失去手术机会，即使进行手术治疗后仍有50%的患者出现转移、复发[9]。化疗是延长转移性结直肠癌患者生存期的方法之一，但效果不理想。

本研究中两组转移性结直肠癌患者均用XELOX方案化疗，即希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂。卡培他滨是5-氟尿嘧啶的前体，经羧基酯酶、胞苷脱氨酶、胸苷磷酸化酶转化成5-氟尿嘧啶，药物主要分布在肿瘤病灶，正常组织中较少，能够在发挥良好抗肿瘤效果的同时，产生较低的药物毒性。奥沙利铂可增加肿瘤组织中的胸苷磷酸化酶含量，提高转化5-氟尿嘧啶的效果，和卡培他滨起到协同作用。贝伐珠单抗属于重组人源化、人鼠嵌合抗血管内皮生长因子的单克隆抗体，其能够通过抑制VEGF通路，阻滞血管生成通路，起到抑制血管内皮细胞增殖和心血管形成的作用，从而抑制肿瘤生长。贝伐珠单抗还具有降低HER-2/neu、p53基因表达水平的作用，进而促进原癌基因与抑癌基因平衡，延缓肿瘤发展。本研究结果显示，研究组治疗有效率为52.38%，高于对照组的30.95%。相关研究人员的研究结果表明，采用贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期转移性结直肠癌的临床总缓解率为40.91%，较采取单纯化疗治疗的对照组的22.73%显著提升，与本研究结果基本一致[10]，均提示贝伐珠单抗联合化疗可提高转移性结直肠癌的疗效，显著抑制肿瘤进展。

VEGF属于一种特异性多功能因子，主要作用于血管内皮，促进血管内皮细胞增殖，加速新血管形成，在肿瘤血管及淋巴管形成过程中发挥重要作用[11]。MMPs属于一组内肽酶，具有降解细胞外基质的作用，其中MMP-9属于MMPs中Ⅳ型胶原酶，在肿瘤细胞发育、重塑、创伤修复中发挥重要作用，参与了肿瘤侵袭的过程[12]。COX-2属于一种诱导性酶，在正常组织中表达率极低或不表达，COX-2升高与消化系统肿瘤密切相关[13]。本研究中，研究组在化疗基础上加用贝伐珠单抗治疗后，血清VEGF、MMP-9、COX-2均降低，且显著低于对照组，该结果基本与以往文献[14]报道相符，提示贝伐珠单抗可改善转移性结直肠癌患者血清VEGF、MMP-9、COX-2表达，而这可能也是贝伐珠单抗抗肿瘤的重要机制，即贝伐珠单抗通过下调血清VEGF、MMP-9、COX-2表达，抑制肿瘤进展、侵袭。这也提示了临床疗效与VEGF、MMP-9、COX-2呈相关性，临床上可通过检测此类指标评估患者临床转归及指导是否继续进行贝伐珠单抗治疗。从安全性考虑，两组化疗相关毒副反应发生率差异不明显，而贝伐珠单抗相关毒副反应主要有手足综合征、高血压、蛋白尿、出血，经对症处理后均好转，未影响化疗进程，该结果基本与既往文献[15-18]报道一致。可见临床上应用贝伐珠单抗治疗时，加强监测，及时处理，不会对化疗造成影响，安全性尚可。

综上所述，贝伐珠单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌可提高疗效，显著抑制肿瘤进展，降低VEGF、MMP-9、COX-2水平，值得推广。

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（收稿日期：2019-02-25）