塞来昔布对伴有关节炎的缓解期溃疡性结肠炎患者的安全性评价

【摘要】 目的 观察塞来昔布对伴有关节炎的缓解期溃疡性结肠炎（UC）患者的影响， 为指导临床安全、合理用药提供临床依据。方法 61例伴有关节炎且处于缓解期UC患者， 使用前瞻性研究方法随机分成治疗组（32例）和对照组（29例）。治疗组在综合治疗基础上口服塞来昔布治疗， 对照组在综合治疗基础上加用安慰剂治疗， 疗程均为1个月， 治疗前后分别对患者进行Mayo评分及病理组织学分级， 评估两组患者的肠道炎症情况。结果 两组治疗前后组内、组间Mayo评分中排便次数、便血量、结肠镜下肠黏膜损害、医生总体评价比较差异均无统计学意义（P>0.05）。病例分级：对照组治疗前后比较差异无统计学意义（P=0.489>0.05）；治疗组治疗前后比较差异无统计学意义（P=0.794>0.05）；两组治疗前比较差异无统计学意义（P=0.931>0.05）；两组治疗后比较差异无统计学意义（P=0.531>0.05）。结论 口服塞来昔布1个月不增加伴有关节炎的缓解期UC患者肠道损害， 疗效安全有效。

【关键词】 塞来昔布；溃疡性结肠炎；关节炎；Mayo评分

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.27.079

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis， UC）是一种病因尚不十分清楚的直肠和结肠慢性非特异性炎症性疾病。临床表现为腹泻、粘液脓血便、腹痛、里急后重， 病情轻重不等， 可以有皮肤、黏膜、关节、眼、肝胆等损害的肠外表现[1]。其中关节损害最为常见， 发生率可达35%[1]。临床上对伴有关节炎的UC患者往往需要口服非甾体类消炎药（NSAIDs）。NSAIDs共同的作用机制是抑制体内环氧合酶（cyclooxygenas， COX）活性。非选择性COX抑制剂， 因其抑制COX-1， 减少胃肠道及肾脏等部位生理性前列腺素的产生， 从而表现出各种毒副作用。塞来昔布属于COX-2抑制剂， 在抑制炎症组织前列腺素的产生从而发挥抗炎、消肿和镇痛的同时， 减少胃肠道损伤等副作用。为更好评估选择性NSAIDs对伴有关节炎UC患者的安全性， 指导临床合理用药， 本文选取不同患者口服塞来昔布和安慰剂， 通過各种指标了解其对UC患者的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取2014年6月～2016年8月在枣庄市立医院消化内科住院并符合入选标准的61例伴有关节炎的缓解期UC患者。入选标准：①所有患者均符合UC诊断标准， 经过积极药物治疗后UC患者处于缓解期。②伴有关节损害：外周关节炎或脊柱关节炎。③需长期口服NSAIDs维持治疗。将患者随机分成治疗组（32例）和对照组（29例）。治疗组：男18例， 女14例， 年龄18～65岁， 中位年龄36岁。对照组：男16例， 女13例， 年龄20～59岁， 中位年龄33岁。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法 所有患者治疗前后均行血常规、尿常规、大便常规、肝肾功、离子、肿瘤标记物检查， 同时了解排便次数、血便次数， 治疗前后均行电子结肠镜检查， 同时取组织送病理。两组处于缓解期UC患者继续给予5-氨基水杨酸类药物、糖皮质激素、益生菌、匹维溴铵等药物保留灌肠或口服以维持治疗。治疗组口服塞来昔布， 对照组口服安慰剂， 共1个月。

1. 3 观察指标及评价标准 ①治疗前后对两组患者进行Mayo评分[1]， 了解UC的严重程度。②同时在治疗前后分别行电子结肠镜检查， 进行内镜下分级[2]：正常：无活动性病变；轻度：血管像消失， 黏膜细颗粒状， 发红， 小黄点；中度：黏膜粗糙， 糜烂小溃疡， 接触出血， 附粘液脓性分泌物， 其他活动期所见；重度：广泛溃疡， 显著自发性出血。活动期：血便， 黏膜血管像消失， 易出血， 糜烂， 溃疡；缓解期：血便消失， 活动期所见消失， 血管像可透见， 假息肉， 黏膜桥形成。③结肠镜检查过程中取组织送病理， 明确溃疡性结肠炎显微镜下表现[3]：0级：黏膜固有层无中性粒细胞浸润；Ⅰ级：黏膜固有层有少量中性粒细胞（<10个/HPF）浸润， 累及少量隐窝；Ⅱ级：黏膜固有层有明显中性粒细胞（10～50个/HPF）浸润， 累及50%以上隐窝；Ⅲ级：黏膜固有层有大量中性粒细胞（>50个/HPF）浸润， 伴有隐窝脓肿；Ⅳ级：黏膜固有层明显急性炎症伴溃疡形成。

1. 4 统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件对数据进行统计分析。计数资料以率（%）表示， 采用χ2 检验；采用Fisher确切概率法检验；等级计数资料采用秩和检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 治疗前后Mayo评分 两组患者组内治疗前后Mayo评分中排便次数、便血量、结肠镜下肠黏膜损害、医生总体评价比较差异均无统计学意义（P>0.05）。两组患者治疗前和治疗后组间Mayo评分中各项指标比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2. 2 治疗前后组织学病理学检查 对照组治疗前后比较差异无统计学意义（P=0.489>0.05）；治疗组治疗前后比较差异无统计学意义（P=0.794>0.05）；两组治疗前比较差异无统计学意义（P=0.931>0.05）；两组治疗后比较差异无统计学意义（P=0.531>0.05）。见表2。

3 讨论

UC是一种慢性非特异性炎症性肠病， 临床表现为持续或反复发作的腹泻、粘液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状[1]。常见的肠外表现是关节病变、皮肤病变、口腔溃疡、肝脏病变、肛门及肛周疾病、原发性硬化性胆管炎、眼部疾病等 [4]。

我国UC伴发关节损害占肠外表现的首位（9.7%～11.65%）， 表现为外周关节炎、中轴关节炎、指趾炎、附着点炎等症状[4]。其中以周围关节炎发生率较高， 占86.8%， 其累计关节数目少， 呈游走性不对称性， 常以大、中关节受累为主[5]。

UC关节损害主要表现为关节疼痛及关节炎， 临床上为缓解上述症状， 往往给予患者口服NSAIDs。NSAIDs分为非选择性COX抑制剂及COX-2抑制剂（本实验中使用塞来昔布）。有文献报道， 连续长时间服用非选择性NSAIDs可出现非血性腹泻或血性腹泻、弥漫性腹痛、急性出血和穿孔， 以右半结肠为主， 电子结肠镜下可见结肠及直肠弥漫性损害， 可见糜烂灶及溃疡的形成， 黏膜皱襞溃疡处可形成瘢痕， 导致横膈膜样狭窄。使用非选择性NSAIDs栓剂的患者可导致直肠炎， 严重的发展为出血性直肠炎、直肠溃疡、肛门直肠狭窄[6]。

环境、饮食、遗传、心理等多种因素均可以诱发UC， 这些因素共同诱发一个连续的慢性免疫过程， 中性粒细胞、B和T淋巴细胞、巨噬细胞等参与了此过程， 它们释放细胞因子[如白细胞介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）]、抗体及炎性介质（如白三稀、前列腺素）引起组织破坏和炎性改变、黏膜上皮发生炎症性改变、结肠固有层单核细胞大量表达COX-2[7]。与UC关系比较密切的促炎因子是TNF-α， 处于炎症状态时巨噬细胞高表达COX-2， 抑制COX-2可抑制巨噬细胞的功能， 同时影响巨噬细胞对TNF-α等细胞因子等有害刺激的应答反应[8]。

塞来昔布属COX-2抑制剂， 其通过选择性的抑制炎症期高表达的COX-2缓解炎症反应。白卉等[9]实验表明， 塞来昔布阳性对照组， 可降低肠黏膜COX-2、TNF-α阳性表达率。塞来昔布灌肠可达到防治UC相关肠黏膜上皮异性增生的作用， 机制可能与下调COX-2、B细胞淋巴瘤/白血病-2基因（Bcl-2）的表达， 减少IL-6、TNF-α等炎性因子的生成有关[10-12]。

本次研究证明， 与口服安慰剂患者相比， 口服塞来昔布组患者Mayo评分中各项指标、病理结果分级组间治疗前、治疗后， 安慰劑与塞来昔布组组内治疗前后比较差异均无统计学意义（P<0.05）。

综上所述， 口服塞来昔布对伴有关节炎处于缓解期的UC患者安全、有效， 可以在临床上得到推广。

参考文献

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[收稿日期：2017-07-07]